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En 1565, de mai à septembre, une gigantesque flotte turque assiège Malte, petite île située au sud de la Sicile, qui devient le théâtre inattendu d'une des étapes de l'affrontement séculaire entre les empires espagnol et ottoman pour la maîtrise de la Méditerranée. L'île a été concédée en fief à l'Ordre de Saint-Jean de Jérusalem par l'Empereur Charles Quint en 1530, après que l'Ordre a été chassé de Rhodes par le sultan Soliman le Magnifique en 1522.
Quand les chevaliers s'y installent, Malte se trouve depuis déjà trois siècles dans l'orbite aragonaise, puis espagnole, et joue pauvrement le rôle de garde-fou de la Sicile, qui approvisionne en blé l'Espagne et la plupart des marchés de l'Europe du sud. La nouvelle inféodation de l'Ordre à la Monarchie Catholique, que suppose la donation de Malte, contraint les chevaliers à soutenir toutes les entreprises espagnoles, et plus largement chrétiennes en Méditerranée, dans le cadre d'une guerre religieuse menée contre l'Islam, tant par le biais de batailles navales que par celui d'une guerre de course qui se déploie notamment au large des côtes africaines.
Dans ces conditions, Malte ne peut qu'attirer progressivement les regards musulmans, surtout barbaresques, au point de devenir un enjeu militaire.
Au matin du 18 mai 1565, chevaliers et Maltais découvrent à l'embouchure du port une flotte composée de plus de deux cents voiles et de 30 000 soldats turcs et barbaresques; face aux assaillants, l'Ordre ne peut aligner, le long de ses remparts, qu'une poignée de chevaliers commandant à moins de 10 000 chrétiens insulaires et étrangers. Quatre mois durant, la résistance acharnée de l'île, qui attend un secours chrétien promis, mais tardif, transforme ce qui aurait pu n'être qu'un fait d'armes parmi d'autres, en un événement véritable de la Méditerranée moderne.
Les conséquences du « Grand Siège » de Malte sont en effet considérables : pour l'Ordre, qui se réapproprie une image de croisé victorieux, pour Malte qui devient l'incarnation de la résistance chrétienne, ainsi que son rempart fortifié et symbolique, et pour la Méditerranée occidentale où se dessine une nouvelle géopolitique. Car ce qui s'est joué à Malte en 1565, c'est bien la définition, puis la stabilisation au Ponant, d'une frontière maritime entre les rives, qui définit les aires d'influence maritimes des chrétiens et des musulmans et qui transforme l'île en un lieu stratégique de la Méditerranée.