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Le Contra libellum Calvini constitue, avec le De haereticis, an sint persequendi, l'une des contributions les plus importantes de Sébastien Castellion à la controverse sur la tolérance, née à la suite de l'arrestation puis de l'exécution sur le bûcher pour cause d'hérésie de l'espagnol Michel Servet à Genève le 27 octobre 1553. Écrit au cours de l'été 1554 à Bâle, il se présente comme une réponse au Defensio orthodoxae fidei de Calvin.
Il ne fut publié pour la première fois qu'en 1612., L'ouvrage est construit sous la forme d'un dialogue entre Calvin et "Vaticanus" (Castellion). Dans une querelle empreinte d'ironie et de mépris amer, l'humaniste bâlois se dévoile comme un orateur colérique et passionné qui s'en prend aux fautes et aux faiblesses de Calvin, à sa théologie et à ses occupations genevoises. C'est ici que l'on rencontre la célèbre phrase "tuer un homme, ce n'est pas défendre une doctrine, c'est tuer un homme"., L'édition critique d'Uwe Plath inclut un long fragment autographe bâlois et s'attache à fournir un texte lisible et exempt de fautes, aussi proche que possible de l'original de Castellion.,