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La nomination d'Eugène Guillaume (1822-1905) ouvrait l'ère des directeurs qui n'étaient plus nécessairement peintres et dont les compétences administratives, réclamées par la direction des Beaux-Arts, n'avaient plus rien de commun avec le laxisme bon-enfant qui avait régné jusqu'alors. Le grand défaut de Guillaume était un goût forcené pour les distinctions et il travailla sans relâche, lorsqu'il fut à Rome, à obtenir un fauteuil à l'Académie française, qu'il obtint en 1898.
Son attention pour la villa Médicis fut assez médiocre lors de son premier mandat. Ensuite, ayant obtenu ce qu'il désirait, il tenta vainement de redresser la situation financière catastrophique dans laquelle se trouvait son établissement. Il n'y parvint pas et sombra dans la sénilité.