A la fin des années 90, durant ses années d'université, Nick Spencer tente d'entrer dans le monde de la bande dessinée en envoyant trois idées à Joe Quesada pour le label Marvel Knights. D'après Quesada, l'une d'entre elles est bonne mais, à l'époque, Marvel n'engage pas d'auteurs. Après avoir également essuyé un refus auprès d'Oni Press, Spencer se consacre à la politique en se portant candidat au conseil municipal de Cincinnati et en travaillant pour un homme politique du parti démocrate.
Une fois installé à New York, en 2009, il voit enfin son premier comics, Existence 2.0, publié par l'éditeur Image Comics. Suivent Existence 3.0, Forgetless et Shuddertown. En 2010, toujours chez Image, il lance sa première série régulière, Morning Glories, en écrivant également entre-temps une aventure de Jimmy Olsen dans Action Comics et T.H.U.N.D.E.R. Agents pour la Distinguée Concurrence. Il arrive chez Marvel la même année en travaillant sur Iron Man 2.0.
Pour la Maison des Idées, il écrit aussi Secret Avengers, Avengers, Avengers World, Ultimate Comics X-Men, Superior Foes of Spider-Man et réalise un cycle d'Ant-Man. Depuis 2015, il est responsable des deux titres dédiés à Captain America, incarné par Sam Wilson et Steve Rogers. Le scénariste choque le monde entier lorsqu'il transforme ce dernier en un agent de l'Hydra, une histoire qui mènera au méga-événement Secret Empire.
Depuis 2018, Spencer est responsable des scénarios de la série principale dédiée à Peter Parker, Amazing Spider-Man. Au fil du temps, le dessinateur mexicain Humberto Ramos rend son nom indissociable de celui de Spider-Man, mais il a travaillé sur bien d'autres séries. Dès la moitié des années 90, il commence à dessiner pour DC Comics et se fait remarquer grâce à sa prestation sur Impulse, une série dérivée de Flash et écrite par Mark Waid.
En 1998, il fonde le label Cliffhanger avec Joe Madureira et J. Scott Campbell pour la maison d'édition Wildstorm, chez qui il réalise Crimson et Out There. En 2002, il commence à illustrer des couvertures et des pages de Peter Parker : Spider-Man pour Marvel, avant de passer à The Spectacular Spider-Man. Il continue de travailler pour la Maison des Idées avec les titres Wolverine, X-Men, Avengers : The Initiative et Hulked Out Heroes.
Il s'attelle ensuite à la série principale de Spidey, Amazing Spider-Man, qu'il met en images pendant quelques années en collaboration avec l'écrivain Dan Slott. Il illustre ensuite Extraordinary X-Men et Champions, où il retrouve Mark Waid, avant de revenir sur Amazing, cette fois aux côtés de Nick Spencer. Sa dernière oeuvre est Strange Academy, un nouveau titre Marvel écrit par Skottie Young.
