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Le Projet Rising Spirit, l'organisation paramilitaire qui fait la fierté du complexe militaro-industriel américain, a réussi une prouesse scientifique. Ils ont développé une nanite contagieuse, se répandant par voie aérienne, et pouvant transformer la population en une armée de soldats indestructibles. Un virus apocalyptique capable de détruire un pays entier de l'intérieur. Il remodèle chaque homme, femme et enfant grâce à la même technologie qui a créé leur arme la plus efficace : Bloodshot.
Mais Rising Spirit a choisi un terrain très particulier pour tester sa nouvelle trouvaille : New-York. Alors que le chaos envahit Manhattan, Bloodshot doit contrer la plus grande invasion que le sol américain ait jamais connu et empêcher une pandémie de ravager le continent.