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En 1891, Sherlock Holmes disparaît dans les chutes de Reichenbach, poussé dans le vide par son ennemi juré, le professeur Moriarty. Son corps ne sera jamais retrouvé. Fidèle collaborateur du détective, le docteur Watson est persuadé que son ami est encore vivant, retenu prisonnier par Moriarty quelque part dans Londres. Il n'a aucune piste, aucune preuve, mais il s'accroche à ce fol espoir, au grand dam de ses proches qui le voient sombrer peu à peu dans un délire paranoïaque.
Pourtant, la machination autour de la disparition de Holmes n'est pas le fruit de son esprit dérangé, elle est bien réelle. Là où Watson fait fausse route, c'est qu'il en est lui-même la cible.
