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Londres, 1899. Le professeur Moriarty lance une attaque sans précédent à l'aide des Hyde Men. Ces monstres, nés du sérum maléfique créé par le docteur Jekyll, dévastent les beaux quartiers, affrontent l'armée et parviennent à entrer dans le palais royal. Mycroft et le jeune Winston Churchill se lancent dans la bataille tandis qu'Holmes, prisonnier de son plus farouche ennemi et sous la garde de la cruelle Li Mei, doit faire preuve de la plus grande imagination pour s'évader.
