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Isabella d'Este épouse Gianfrancesco Gonzague, marquis de Mantoue, auquel elle est promise depuis sa plus tendre enfance. Son mari est un valeureux guerrier, alors qu'elle est fascinée par l'art, la littérature, la musique. Ils s'aiment cependant dès leur première rencontre ; heureux que ce mariage de raison devienne un mariage d'amour, malgré la différence de leurs caractères. Cependant, lorsque Isabella rencontre Lodovico Sforza, le puissant souverain de Milan, brillant, cultivé, protecteur des arts, elle aura du mal à résister à l'attirance que lui inspire ce prince.
Après bien des années et de nombreuses aventures, tous deux succomberont à l'amour qui les unit depuis longtemps. Hélas, Isabella devra faire un choix douloureux entre son amour et son devoir. Elle saura choisir la voie royale et guider le destin de Mantoue à travers les vicissitudes et les guerres de l'Italie de la Renaissance. Près de cinq siècles avant la libération des femmes, Isabella d'Este a été une femme complète et moderne, émancipée, libre.
Elle a été l'égale des hommes de son époque, la protectrice des arts, une diplomate avertie, mais aussi une femme séduisante, une épouse accomplie, une mère avisée.