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Diderot interroge un aveugle-né pour savoir quelle idée éveille en lui la notion de symétrie ou encore de beauté. Il s'avère que "la beauté pour un aveugle n'est qu'un mot, quand elle est séparée de l'utilité". Toutes les réponses de l'aveugle paraissent relatives aux seuls sens dont il dispose. Les principales notions de métaphysique et de morale sont également conçues par lui d'après son expérience sensible.
Ainsi, il n'y a ni bien ni mal, mais des gens qui guident les aveugles et d'autres qui les volent. Ce dialogue entre un aveugle et un voyant, restitué dans la première partie de la Lettre, a donc pour effet d'incliner le lecteur au relativisme. La seconde partie de l'ouvrage est plus subversive encore, puisque Diderot y soutient l'hypothèse d'un grand désordre universel : ce qui est ici normalité n'est-il pas ailleurs exception ? L'anomalie d'hier ne peut-elle pas devenir la règle de demain ? Diderot, radicalement matérialiste, se laisse ainsi aller sur la pente de l'athéisme et nous entraîne, jusqu'au vertige, dans le tourbillon de sa réflexion.
Trop loin, sans doute, pour son époque : la Lettre paraît en juin 1749 ; en juillet, l'ouvrage est censuré et Diderot, emprisonné.